Glioma ác tính là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm glioma ác tính

Glioma ác tính là nhóm u hệ thần kinh trung ương phát sinh từ các tế bào thần kinh đệm, bao gồm astrocytes, oligodendrocytes và ependymal cells. Đặc trưng của nhóm này là tốc độ tăng sinh cao, khả năng xâm nhập lan tỏa vào mô não lành và mức độ dị dạng tế bào rõ rệt. Glioma ác tính thường nằm ở bán cầu đại não nhưng cũng có thể xuất hiện ở thân não hoặc tủy sống, mỗi vị trí mang đặc điểm lâm sàng và tiên lượng khác nhau.

Khối u thuộc nhóm glioma ác tính có xu hướng xâm nhập sâu và khó xác định ranh giới mô bệnh học rõ ràng, gây trở ngại lớn cho phẫu thuật. Mật độ tế bào cao và sự hiện diện của các vùng hoại tử và tăng sinh mạch là dấu hiệu mô học quan trọng. Tính chất xâm lấn lan tỏa khiến việc điều trị gặp thách thức vì tế bào u có thể lan xa khỏi vùng u chính mà không thể quan sát bằng hình ảnh học thường quy.

Một số đặc điểm chung:

• Tăng sinh mạnh và tốc độ phân bào cao.
• Xâm lấn mô não lan tỏa, ranh giới khó xác định.
• Dễ tái phát do đặc tính di căn vi thể trong não.
• Tiên lượng kém, đặc biệt với glioblastoma.

Bảng tóm tắt đặc điểm chính:

Tiêu chí	Đặc điểm
Nguồn gốc tế bào	Tế bào thần kinh đệm
Mức độ tăng sinh	Cao
Khả năng xâm lấn	Lan tỏa, khó cắt bỏ hoàn toàn

Phân loại glioma ác tính

Glioma ác tính được phân loại theo hệ thống của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), dựa trên mức độ ác tính và đặc điểm mô học kết hợp với dữ liệu phân tử. Glioma ác tính thuộc WHO độ III và độ IV. Các u độ III gồm anaplastic astrocytoma và anaplastic oligodendroglioma, trong khi glioblastoma là u độ IV với đặc trưng là hoại tử và tăng sinh mạch mạnh. Sự phân loại dựa trên phân tử học hiện đại nhằm đảm bảo đánh giá chính xác tiên lượng và lựa chọn phác đồ phù hợp.

Phân loại tích hợp của WHO nhấn mạnh vai trò của các dấu ấn phân tử như IDH mutation, 1p/19q codeletion và ATRX loss. Những yếu tố này giúp xác định nhóm bệnh nhân có tiên lượng tốt hơn hoặc đáp ứng tốt hơn với điều trị. Một số thể bệnh như glioblastoma IDH-wildtype thường có tiên lượng xấu và là dạng phổ biến nhất ở người lớn. Thông tin cập nhật có tại National Cancer Institute.

Bảng phân loại WHO rút gọn:

Loại u	Độ WHO	Đặc điểm phân tử
Anaplastic astrocytoma	III	Thường IDH-mutant
Anaplastic oligodendroglioma	III	IDH-mutant, 1p/19q-codeleted
Glioblastoma	IV	Thường IDH-wildtype, EGFR amplification

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế hình thành glioma ác tính liên quan đến sự rối loạn của nhiều con đường tín hiệu trong tế bào thần kinh đệm. Đột biến gen IDH1/2 làm thay đổi chuyển hóa tế bào và thúc đẩy quá trình tăng sinh. Khuếch đại gen EGFR dẫn đến hoạt hóa quá mức các con đường tín hiệu tăng trưởng, trong khi đột biến TP53 phá vỡ khả năng kiểm soát chu kỳ tế bào. Sự mất ổn định bộ gen tích lũy theo thời gian tạo môi trường thuận lợi cho sự tiến triển ác tính.

Vi môi trường u góp phần quan trọng trong bệnh sinh. Tình trạng thiếu oxy mô (hypoxia) kích thích yếu tố HIF-1α, làm tăng biểu hiện các gen sinh mạch như VEGF, tạo điều kiện cho u phát triển nhanh. Các tế bào miễn dịch xâm nhập như microglia và macrophage bị “tái lập trình” theo hướng ủng hộ sự phát triển u, giảm hoạt tính chống ung thư. Phản ứng viêm mạn tính tạo ra môi trường hỗ trợ tăng sinh, xâm lấn và đề kháng điều trị.

Danh sách các cơ chế bệnh sinh chính:

• Đột biến gen ảnh hưởng đến tăng sinh, biệt hóa và apoptosis.
• Tăng sinh mạch mạnh do hoạt hóa VEGF.
• Thiếu oxy mô làm tăng tính ác tính.
• Tương tác phức tạp giữa tế bào u và vi môi trường.

Bảng tổng hợp gen thường gặp:

Gen	Cơ chế
IDH1/IDH2	Thay đổi chuyển hóa, tăng methyl hóa DNA
TP53	Mất kiểm soát chu kỳ tế bào
EGFR	Khuếch đại và hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng

Đặc điểm mô bệnh học và phân tử

Glioma ác tính thể hiện hình ảnh mô học đa dạng tùy thuộc loại u và độ ác tính. Các tế bào có hình dạng không đồng nhất, nhân lớn, chất nhiễm sắc thô và phân bào bất thường. Sự hiện diện của hoại tử dạng giả viền (pseudopalisading necrosis) và tăng sinh mạch dạng chùm (microvascular proliferation) là hai dấu hiệu đặc trưng của glioblastoma, giúp chẩn đoán phân biệt với các u độ thấp hơn.

Phân tích phân tử là thành phần không thể thiếu trong chẩn đoán hiện đại. Đột biến IDH giúp phân tầng tiên lượng và gợi ý phác đồ điều trị. Codeletion 1p/19q xác nhận chẩn đoán cho oligodendroglioma và dự báo đáp ứng tốt với hóa trị. Sự mất ATRX thường gặp ở astrocytoma IDH-mutant. Những dấu ấn này được đưa vào tiêu chuẩn WHO 2021 nhằm đảm bảo phân loại nhất quán và chính xác.

Các dấu ấn mô bệnh học và phân tử quan trọng:

• Hoại tử dạng giả viền.
• Tăng sinh mạch bất thường.
• IDH mutation, ATRX loss, EGFR amplification.

Bảng mô tả đặc điểm mô bệnh học:

Dấu hiệu mô học	Ý nghĩa
Hoại tử	Đặc trưng cho u độ IV
Tăng sinh mạch	Liên quan tốc độ phát triển nhanh
Dị dạng tế bào	Chỉ điểm ác tính

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của glioma ác tính thường xuất hiện âm thầm nhưng tiến triển nhanh do tốc độ tăng trưởng cao và mức độ xâm lấn lan tỏa. Đau đầu là dấu hiệu phổ biến nhất, xuất hiện do tăng áp lực nội sọ hoặc kích thích màng não. Trong nhiều trường hợp, cơn đau đầu nặng dần, đặc biệt vào buổi sáng hoặc khi bệnh nhân nằm xuống, kèm theo buồn nôn và nôn do ứ đọng dịch não tủy. Những triệu chứng này có thể bị bỏ qua ở giai đoạn sớm vì dễ nhầm với đau đầu căng thẳng hoặc đau nửa đầu.

Triệu chứng thần kinh khu trú xuất hiện tùy thuộc vị trí của khối u. U vùng thùy trán có thể gây thay đổi hành vi, giảm khả năng lập kế hoạch hoặc suy giảm chức năng điều hành. U thùy thái dương gây rối loạn trí nhớ, thay đổi cảm xúc hoặc cơn co giật thùy thái dương. Khi u chèn ép vào bó tháp hoặc vỏ vận động, bệnh nhân có thể yếu liệt nửa người, mất thăng bằng hoặc rối loạn phối hợp vận động. Co giật là biểu hiện thường gặp do sự kích thích bất thường của vỏ não.

Triệu chứng toàn thân cũng có thể xuất hiện do ảnh hưởng của phản ứng viêm và thay đổi chuyển hóa trong cơ thể. Một số bệnh nhân báo cáo mệt mỏi kéo dài, sụt cân, giảm tập trung hoặc rối loạn giấc ngủ. Khi phù não tiến triển, bệnh nhân có thể giảm tỉnh táo hoặc xuất hiện các dấu hiệu thần kinh nặng như rối loạn tri giác. Các biểu hiện nguy hiểm như liệt dây thần kinh sọ, nhìn đôi hoặc suy hô hấp có thể gặp khi u nằm tại thân não.

Các phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán glioma ác tính dựa trên sự kết hợp giữa hình ảnh học, khám thần kinh và phân tích mô bệnh học. Cộng hưởng từ (MRI) là tiêu chuẩn vàng nhờ khả năng tạo ảnh chi tiết mô não, xác định ranh giới u, mức độ phù não và đặc điểm hoại tử trong khối u. Chuỗi T1 có tiêm gadolinium giúp quan sát vùng tăng sinh mạch, trong khi chuỗi T2 và FLAIR giúp đánh giá xâm lấn lan rộng. Một số kỹ thuật MRI nâng cao như DWI, DTI và perfusion MRI hỗ trợ phân biệt giữa mô u tích cực và vùng hoại tử sau điều trị.

Chụp CT thường được sử dụng trong cấp cứu khi nghi ngờ xuất huyết hoặc phù não nặng. PET scan giúp đánh giá chuyển hóa glucose và xác định vùng tăng hoạt tính, trong một số trường hợp hỗ trợ phân biệt u tái phát với hoại tử do xạ trị. Sinh thiết là bước quan trọng để xác định mô bệnh học và phân tử. Khi có thể, phẫu thuật lấy mẫu mô hoặc cắt bỏ tối đa u được thực hiện nhằm cung cấp đủ mô để phân tích IDH, ATRX, EGFR và các dấu ấn khác. Đại diện tham khảo từ Mayo Clinic cung cấp hướng dẫn chẩn đoán và lựa chọn kỹ thuật hình ảnh.

Bảng tổng hợp các phương tiện chẩn đoán:

Phương pháp	Công dụng chính
MRI	Xác định cấu trúc u, mức độ lan tỏa
CT	Đánh giá xuất huyết, khẩn cấp
PET	Đánh giá chuyển hóa, phân biệt tái phát
Sinh thiết	Khẳng định mô bệnh học và phân tử

Phương pháp điều trị

Điều trị glioma ác tính đòi hỏi chiến lược đa mô thức bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và các liệu pháp mới đang nghiên cứu. Phẫu thuật là bước đầu nhằm giảm khối lượng u và cải thiện triệu chứng do chèn ép. Mục tiêu là cắt bỏ tối đa mô u trong khi bảo tồn chức năng thần kinh. Công nghệ định vị, MRI trong mổ và kỹ thuật thức tỉnh bệnh nhân trong phẫu thuật giúp tăng mức độ cắt bỏ an toàn.

Xạ trị chuẩn sau phẫu thuật giúp tiêu diệt các tế bào u còn lại. Phác đồ Stupp, bao gồm xạ trị kết hợp temozolomide đường uống, được xem là liệu pháp tiêu chuẩn cho glioblastoma. Temozolomide là thuốc alkyl hóa có khả năng xuyên qua hàng rào máu não, ức chế phân chia tế bào u. Quy trình điều trị kéo dài nhiều tuần và đáp ứng có thể khác nhau tùy bệnh nhân, đặc biệt phụ thuộc vào methyl hóa promoter MGMT.

Các phương pháp điều trị mới đang phát triển với mục tiêu vượt qua hàng rào máu não và hạn chế tái phát. Liệu pháp miễn dịch như thuốc ức chế checkpoint, vaccine ung thư hoặc liệu pháp tế bào được nghiên cứu rộng rãi. Liệu pháp nhắm trúng đích tập trung vào EGFR, IDH mutation và các con đường tín hiệu tăng sinh. Ngoài ra, Tumor Treating Fields (TTF), sử dụng sóng điện trường tần số thấp để ngăn cản phân bào, đã được chấp thuận cho glioblastoma và cho thấy cải thiện thời gian sống ở một số bệnh nhân.

Bảng tổng hợp phương pháp điều trị:

Phương pháp	Vai trò
Phẫu thuật	Giảm khối u, lấy mẫu mô
Xạ trị	Tiêu diệt tế bào u còn sót
Hóa trị	Ức chế phân bào, tăng hiệu quả xạ trị
Liệu pháp miễn dịch	Hỗ trợ hệ miễn dịch chống lại tế bào u

Tiên lượng và yếu tố ảnh hưởng

Tiên lượng của glioma ác tính thường kém do tính xâm lấn lan tỏa và khả năng tái phát cao. Thời gian sống trung vị của glioblastoma chỉ khoảng 12 đến 18 tháng dù đã kết hợp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Các u độ III có tiên lượng tốt hơn nhưng vẫn nguy cơ tái phát mạnh nếu không điều trị đầy đủ. Một số yếu tố phân tử như IDH-mutant liên quan đến tiên lượng cải thiện đáng kể.

Tuổi bệnh nhân là yếu tố quan trọng, nhóm trẻ thường đáp ứng điều trị tốt hơn. Mức độ cắt bỏ u trong phẫu thuật có ảnh hưởng lớn. Bệnh nhân có thể tích u còn lại sau phẫu thuật nhỏ hơn thường có tiên lượng tốt hơn. Ngoài ra, methyl hóa promoter MGMT giúp tăng nhạy cảm với temozolomide và cải thiện sống còn. Chức năng thần kinh nền, khả năng tự chăm sóc và tình trạng toàn thân cũng tác động mạnh đến hiệu quả điều trị.

Bảng các yếu tố tiên lượng:

Yếu tố	Tác động
IDH mutation	Cải thiện tiên lượng
MGMT methylation	Tăng đáp ứng hóa trị
Tuổi trẻ	Tăng thời gian sống
Cắt bỏ rộng rãi	Giảm nguy cơ tái phát

Các hướng nghiên cứu hiện nay

Nghiên cứu glioma ác tính tập trung vào giải quyết hai thách thức lớn nhất: khả năng xâm lấn lan tỏa và tính đề kháng điều trị. Các công trình gần đây sử dụng phân tích đơn bào để nghiên cứu tính dị hợp tế bào trong khối u, từ đó phát triển các mô hình dự đoán đường tiến triển. Việc giải mã tương tác giữa tế bào u và tế bào miễn dịch, đặc biệt microglia, đang mở ra hướng điều trị mới nhắm vào vi môi trường u.

Nhiều nghiên cứu chú trọng cải thiện khả năng vận chuyển thuốc vượt qua hàng rào máu não. Công nghệ nano như liposome, polymer nanoparticle và exosome được thử nghiệm nhằm nâng độ thấm vào mô u. Kỹ thuật CRISPR đang được dùng trong nghiên cứu tiền lâm sàng để phân tích vai trò từng gen trong tăng sinh và đề kháng. MD Anderson Cancer Center (mdanderson.org) là một trong các trung tâm dẫn đầu về nghiên cứu lâm sàng glioma ác tính.

Các hướng chính trong tương lai:

• Liệu pháp miễn dịch thế hệ mới.
• Các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử hiếm.
• Tăng hiệu quả vận chuyển thuốc vào não.
• Mô hình 3D và organoid để mô phỏng u người.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. Brain and CNS Tumors. https://www.cancer.gov
2. Mayo Clinic. Glioblastoma Overview. https://www.mayoclinic.org
3. American Brain Tumor Association. Malignant Gliomas. https://www.abta.org
4. MD Anderson Cancer Center. Glioma Research. https://www.mdanderson.org